💊Ácido folínico (leucovorin) no autismo
- Berenice Cunha Wilke
- 1 de mar. de 2025
- 6 min de leitura
Atualizado: há 2 dias
🧠 Deficiência Cerebral de Folatos (CFD)
A deficiência cerebral de folatos (Cerebral Folate Deficiency – CFD) é um distúrbio neurológico caracterizado por baixas concentrações de folato no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no tecido cerebral, apesar de níveis séricos normais ou próximos do normal. Essa condição decorre, na maioria dos casos, de falhas no transporte dos folatos para o sistema nervoso central, resultando em deficiência funcional de folato no cérebro.
As manifestações clínicas da CFD são heterogêneas e podem incluir atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, comprometimento cognitivo, distúrbios do movimento, convulsões e sintomas psiquiátricos, como ansiedade, depressão e alterações comportamentais.
🧬Importância do folato no cérebro
O folato é uma vitamina hidrossolúvel do complexo B, naturalmente presente em diversos alimentos, em diferentes concentrações. Trata-se de um nutriente essencial, envolvido em múltiplas reações bioquímicas fundamentais ao funcionamento do organismo.
No cérebro, sua atuação é crítica tanto no período do neurodesenvolvimento quanto na manutenção do cérebro maduro. O folato participa como cofator de reações de metilação, essenciais para processos como neurogênese, migração neuronal, mielinização, síntese de neurotransmissores e manutenção da integridade do DNA.
Por esse motivo, diversos estudos investigam a relação entre ingestão de folatos antes e durante a gestação, seu metabolismo e o Transtorno do Espectro Autista (TEA), considerando o papel modulador dos folatos celulares no cérebro em desenvolvimento.
Fatores associados à deficiência de folatos no cérebro
🥬 Alimentação inadequada
Uma ingestão insuficiente de folatos pode contribuir para a deficiência cerebral, especialmente quando associada a outros fatores metabólicos ou genéticos.
🔬 Polimorfismos no gene MTHFR
O metabolismo do folato pode ser significativamente alterado por polimorfismos no gene MTHFR, responsáveis pela conversão do ácido fólico em 5-metiltetrahidrofolato (metilfolato), a forma biologicamente ativa.
Esses polimorfismos estão associados ao aumento da homocisteína e ao comprometimento das reações de metilação. Como os folatos atravessam a barreira hematoencefálica predominantemente na forma de metilfolato, a redução dessa conversão pode levar a menor disponibilidade de folato no cérebro, mesmo quando a ingestão alimentar é adequada.
🚪 Transporte do folato para o cérebro
Para alcançar o sistema nervoso central, o folato depende dos receptores de folato alfa (FRα), localizados na barreira hematoencefálica.
Uma causa rara, porém relevante, de CFD é a mutação no gene FOLR1, que codifica esse receptor, levando a falha primária no transporte de folato para o cérebro.
🧪Autoanticorpos contra os receptores de folato alfa (FRAAs)
Os autoanticorpos contra o receptor de folato alfa (FRAAs) podem bloquear ou reduzir a função do FRα, dificultando a passagem do folato pela barreira hematoencefálica e resultando em baixas concentrações cerebrais de folato.
Estudos demonstram uma alta prevalência desses autoanticorpos em indivíduos com TEA, variando entre 58% e 76%, o que sugere um possível papel fisiopatológico relevante nesse grupo.
⚡Disfunção mitocondrial
A doença mitocondrial também está associada à deficiência cerebral de folatos, uma vez que o transporte mediado pelo FRα é dependente de ATP, produzido pelas mitocôndrias.
A disfunção mitocondrial é uma comorbidade frequente no TEA. Estudos indicam que 30–50% dos indivíduos com TEA apresentam biomarcadores de disfunção mitocondrial, e até 80% mostram atividade anormal da cadeia de transporte de elétrons em células do sistema imune.
Papel do ácido folínico (leucovorin)
O ácido folínico (5-formil-tetraidrofolato) é uma forma ativa de folato, produzida sinteticamente para suplementação. Ele apresenta metabolismo distinto das formas naturais de folato, com biodisponibilidade aproximadamente 70% maior.
Além disso, o ácido folínico possui maior capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, permitindo manter níveis adequados de folato no cérebro mesmo na presença de autoanticorpos contra os receptores de folato alfa, que dificultam a entrada dos folatos naturais.
💊Ácido folínico e TEA: evidências clínicas
Os estudos que avaliaram a suplementação de ácido folínico no TEA apresentam resultados variáveis, porém alguns achados são consistentes.
🗣️Melhora da comunicação verbal e do comportamento
Ensaios clínicos observaram que crianças com TEA suplementadas com ácido folínico apresentaram melhora significativa da comunicação verbal quando comparadas ao grupo placebo. Esse efeito foi mais pronunciado em crianças positivas para FRAAs.
Também foram descritas reduções em comportamentos inadequados, como:
Fala inapropriada
Hiperatividade
Estereotipias
Dificuldades de interação social
⚠️Efeitos colaterais do ácido folínico (leucovorina)
Os efeitos adversos relatados nos estudos incluem:
Excitação ou agitação (11,7%)
Agressividade (9,5%)
Insônia (8,5%)
Acessos de raiva (6,2%)
Cefaleia (4,9%)
Refluxo gastroesofágico (2,8%)
De modo geral, os eventos foram leves a moderados, mas exigem acompanhamento clínico individualizado.
Exames laboratoriais
🧪Dosagem dos Autoanticorpos contra os receptores de folato alfa (FRAAs)
Embora existam testes laboratoriais disponíveis no Brasil para a detecção desses autoanticorpos — majoritariamente desenvolvidos por empresas norte-americanas — sua utilização ainda não é rotineira na prática clínica, devido ao custo elevado e à falta de cobertura pelos convênios, restringindo a aplicação de estratégias terapêuticas individualizadas.
🔬 Homocisteína
A dosagem de homocisteína plasmática pode fornecer informações relevantes sobre a eficiência das reações de metilação, uma vez que níveis elevados estão associados a alterações no metabolismo do folato, da vitamina B12 e da vitamina B6. Valores persistentemente elevados podem sugerir dificuldade na conversão ou utilização dos folatos, com possível impacto no sistema nervoso central.
🧬 Polimorfismos do gene MTHFR
A investigação de polimorfismos no gene MTHFR (especialmente C677T e A1298C) pode contribuir para a compreensão de alterações genéticas que afetam a conversão do ácido fólico em metilfolato, forma biologicamente ativa que atravessa a barreira hematoencefálica. Esses polimorfismos, quando presentes, podem estar associados ao aumento da homocisteína e ao comprometimento das reações de metilação, mas não configuram, isoladamente, diagnóstico de deficiência cerebral de folatos.
⚠️ Considerações importantes
Nenhum desses exames, isoladamente, estabelece o diagnóstico de deficiência cerebral de folatos
O diagnóstico é clínico, apoiado por achados laboratoriais, resposta terapêutica e experiência médica
A interpretação deve sempre ser individualizada, especialmente no contexto do TEA
Considerações finais sobre a suplementação no TEA
A suplementação com ácido folínico demonstrou melhora significativa da linguagem e de sintomas comportamentais em parte das crianças com TEA, especialmente naquelas que apresentam autoanticorpos contra os receptores de folato alfa.
Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma certificação internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.
Para saber mais:
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