SÍNDROME DO SYNGAP1 - DEFICIÊNCIA INTELECTUAL E AUTISMO.
- Berenice Cunha Wilke
- 15 de fev. de 2024
- 7 min de leitura
Atualizado: 2 de out.
Deficiência Intelectual Não Sindrômica Relacionada ao SYNGAP1
A síndrome associada ao gene SYNGAP1 é uma doença genética rara causada por variantes patogênicas nesse gene.
Frequência e relevância clínica
As variantes do SYNGAP1 têm incidência estimada em 1 a cada 16.000 indivíduos (cerca de 6 casos por 100.000 pessoas), representando aproximadamente 1 a 2% de todos os casos de deficiência intelectual associada à epilepsia. Isso torna o SYNGAP1 uma das causas genéticas mais comuns de deficiência intelectual, comparável a síndromes conhecidas como X Frágil, Angelman e Rett.
Atualmente, a Syngap Foundation já identificou mais de 1.000 pacientes em todo o mundo. Esse número ainda é considerado baixo, evidenciando que a condição continua subdiagnosticada.
Função do gene
O gene SYNGAP1 (Synaptic RasGTPase-activating protein 1), localizado no cromossomo 6, é responsável por produzir a proteína SynGAP, essencial para:
Função sináptica;
Plasticidade cerebral;
Processos de aprendizagem e memória.
Quando há mutação no gene, ocorre produção insuficiente de SynGAP, levando a excitabilidade sináptica aumentada e dificultando a comunicação entre neurônios. Esse mecanismo explica muitos dos sintomas neurológicos característicos. A deficiência intelectual não sindrômica relacionada ao SYNGAP1 é uma doença genética rara causada por uma variante do gene SYNGAP1.
Sintomas mais frequentes
Os sintomas variam conforme o grau de acometimento, mas incluem:
Deficiência intelectual (leve a grave);
Hipotonia (baixo tônus muscular);
Ataxia e alterações da marcha;
Atraso global do desenvolvimento;
Epilepsia (quase universal nos pacientes, incluindo crises sutis e de queda);
Transtorno de processamento sensorial (também quase universal);
Atraso de fala e apraxia;
Dispraxia (dificuldade de coordenação motora);
Transtorno do espectro autista;
Distúrbios do sono e comportamento;
Alterações visuais, musculoesqueléticas e gastrointestinais;
Alto limiar de dor;
Problemas alimentares;
Hipertricose ocasional;
Deformidades ortopédicas (cifoescoliose, pé plano, displasia de quadril).
Diagnóstico e biomarcadores
Podemos dosar a proteína SynGAP1?
A proteina Syngap1 está alterada nas variações do gene SynGAP1 associadas a sindrome do SynGAP1. Então, surge a questão sobre a possibilidade de se avaliar essa proteína. Mas, infelizmente, ela ainda não tem uma relevância nas avaliações clínicas porquê:
O diagnóstico é exclusivamente genético, via painéis de NGS, exoma ou genoma completo.
Convusões no SynGAP1 e monoglutamato de sódio
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Quando ocorre um desequilíbrio no metabolismo cerebral do glutamato, como ocorre no SynGAP1, os neurônios se tornam mais sensíveis ao glutamato. Isso significa que altos níveis de glutamato ou estímulos glutamatérgicos intensos podem facilitar a ocorrência de crises epilépticas. Estudos em modelos animais e humanos mostram que animais com mutação SYNGAP1 apresentam hiperatividade de receptores NMDA/AMPA e maior suscetibilidade a crises convulsivas. O mesmo ocorre em pessoas com mutações SynGAP1 que frequentemente desenvolvem epilepsia de difícil controle, e os mecanismos estão ligados à excessiva sinalização glutamatérgica.
O Glutamato de alimentos (como o glutamato monossódico – GMS) não atravessa a barreira hematoencefálica em grandes quantidades em indivíduos saudáveis. Porém, em pessoas com alterações neurológicas ou vulnerabilidade genética (como SynGAP1), pode haver maior sensibilidade, o que mostra a necessidade de retirar da alimentação os alimentos ricos em monoglutamato de sódio.
🔎 Como identificar o monoglutamato nos ingredientes:
Ele costuma aparecer em alimentos industrializados como:
Temperos prontos (tipo sazón, caldo Knorr)
Sopas instantâneas
Molhos prontos (soja, barbecue, shoyu)
Snacks (batata chips, salgadinhos)
Comidas congeladas ou processadas (lasanhas, hambúrgueres)
Enlatados e embutidos (salsicha, presunto)
🧂 Alimentos mais ricos em glutamato livre (mg por 100 g):
Aconselhamento genético
A deficiência mental devida as variações do SynGAP1 são herdadas de maneira autossômica dominante. Até o momento, quase todos as crianças com alterações do SynGAP1, cujos pais foram submetidos a testes genéticos moleculares, apresentaram uma variante patogênica de linha germinativa de novo, ou seja, não encontrada nos pais. No entanto, a transmissão vertical (de um pai em mosaico, levemente afetado, para o/a filho(a), foi relatada em uma família. Assim, embora o risco para os irmãos pareça ser baixo, presume-se que seja maior do que na população em geral devido à possibilidade de mosaicismo da linha germinativa em um dos pais.
Uma vez identificada a variante patogénica SynGAP1 em um membro da família afetado, são possíveis testes pré-natais para uma gravidez de risco aumentado e testes genéticos pré-implantação.
Tratamentos atuais e terapias de suporte
Ainda não existe cura para o SYNGAP1. O tratamento é multidisciplinar, visando maximizar o desenvolvimento e reduzir complicações:
Fisioterapia e terapia ocupacional;
Fonoaudiologia e métodos de comunicação alternativa;
Intervenções comportamentais (ABA, DIR Floortime);
Equoterapia, musicoterapia, aquaterapia;
Controle de epilepsia com antiepilépticos;
Canabidiol tem sido estudado para crises convulsivas e sintomas comportamentais como ansiedade e agressividade.
Novas perspectivas de tratamento
Modelos em ratos, desenvolvidos para simular as mutações no gene SynGAP1 observadas em pacientes humanos, estão oferecendo perspectivas inovadoras para possíveis tratamentos terapêuticos.
Pesquisas e abordagens em desenvolvimento
Estudos em modelos animais e ensaios clínicos estão explorando:
1. Reposicionamento (ou reaproveitamento) de medicamentos (drug repurposing)
O Syngap Research Fund financiou triagens em moscas Drosophila para identificar compostos com potencial de aumentar a proteína SynGAP.
Como resultado, o N‑acetil‑L‑leucina (NALL), aprovado em 2024 como AQNEURSA™ pela FDA para Niemann‑Pick, surgiu como candidato promissor e vem sendo estudada no Syngap1.
Outros estudos mostraram que algumas das estatinas, medicações utilizadas para a redução do colesterol, podem ter um efeito interessante nos sintomas do SynGAP 1 porque elas reduzem a atividade de vias que se tornaram hiperativas devido a deficiência do SynGAP. Os estudos mostraram melhoras clinicas tanto com a lovastatina, quanto com a rosuvastatina.
A memantina é um candidato interessante para repurpose em condições com disfunção glutamatérgica, por seu mecanismo de modulação dos receptores NMDA. Em teorias moleculares, isso faz sentido para condições como SYNGAP1, que envolvem desequilíbrio sináptico e excitotoxicidade. Porém, até agora não há evidências clínicas fortes de que ela seja efetiva em pessoas com mutações em SYNGAP1.
2. Pequenas moléculas (small molecules)
Ensaios em andamento, incluindo o uso de 4‑phenylbutyrate, em centros como o Weill Cornell, testando aumentado de expressão de SynGAP ou modulação de vias cortadas pela mutação.
3. Antisense oligonucleotídeos (ASOs)
Várias abordagens de ASOs focadas em corrigir haploinsuficiência genômica (aumentar a produção de SynGAP) estão em fase pré‑clínica ou estudo inicial clínico por iniciativas como ENDD, Syngap Research Fund, Praxis Precision, Q‑State Biosciences.
4. Terapia gênica (AAV / gene replacement)
Projetos com vetores AAV visando entregar uma cópia funcional do gene SYNGAP1 estão em desenvolvimento por diversas organizações acadêmicas e empresas, buscando corrigir a causa genética diretamente.
5. Terapia com células‑tronco hematopoiéticas modificadas
Na UC Davis, um projeto usa células-tronco modificadas para expressar o gene SYNGAP1, com a esperança de que parte da expressão chegue ao cérebro e promova recuperação funcional em modelos animais.
Diversas pesquisas em células-tronco pluripotentes induzidas estão explorando novas tecnologias para elevar os níveis da proteína Syngap1, abrindo caminhos para o tratamento.
Na SynGap Research Foundation você pode encontrar uma explicação detalhada e interessante sobre as pesquisas em desenvolvimento.
👉 O SYNGAP1 é uma das causas mais prevalentes e ainda pouco diagnosticadas de deficiência intelectual com epilepsia. Embora ainda não exista cura, os avanços em terapias moleculares, gênicas e de reposicionamento de medicamentos estão abrindo caminhos promissores para o futuro.
Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma Certificação Internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.
Para acompanhar pesquisas em andamento:
Associações
Link de 16 associações Syngap1
🔬 Centros de pesquisa e referência SYNGAP 1
ENDD / Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) / Penn Medicine Centro para epilepsia e distúrbios do neurodesenvolvimento com foco em SYNGAP1 e STXBP1.
Clinical Research Center of Excellence for SYNGAP1 — University of Colorado Subvenção ativa para conduzir pesquisas clínicas sobre SYNGAP1, com liderança médica local.
Rumbaugh Lab / Scripps Research Laboratório dedicado a estudar como genes de risco (incluindo SYNGAP1) afetam sinapses, circuitos neurais e possíveis fármacos moduladores.
Johns Hopkins / Laboratório de Richard Huganir O laboratório de Huganir tem se envolvido em projetos de modulação de expressão e terapias gênicas para SYNGAP1. (mencionado em literatura geral sobre SYNGAP1)
Kennedy Krieger Institute Possui neurologistas e pesquisadores que acompanham pacientes com SYNGAP1 e publicam sobre manejo clínico.
MIND Institute, UC Davis
Citado em estudos como receptor de fundos para desenvolver terapias ligadas ao SYNGAP1.
Para saber mais:
Highly Purified Cannabidiol for Epilepsy Treatment: A Systematic Review of Epileptic Conditions Beyond Dravet Syndrome and Lennox-Gastaut Syndrome.
Lattanzi S, Trinka E, Striano P, Rocchi C, Salvemini S, Silvestrini M, Brigo F.
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Weldon M, Kilinc M, Lloyd Holder J Jr, Rumbaugh G.
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OMIN # 612621 INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, AUTOSOMAL DOMINANT 5; MRD5
New mouse models join several studies that could point to novel therapeutic approaches.
Cláudia lópez lloreda, 21 dez 2023.
Non-synaptic function of the autism spectrum disorder-associated gene SYNGAP1 in cortical neurogenesis
Marcella Birtele, Ashley Del Dosso, et all.
Nature Neuroscience volume 26, pages 2090–2103 (2023)
Kluger G, von Stülpnagel-Steinbeis C, Arnold S, Eschermann K, Hartlieb T.
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