Síndrome Lamb-Shaffer (LAMSHF)

Berenice Cunha Wilke
há 2 horas
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Síndrome Lamb-Shaffer (LAMSHF): o que sabemos hoje e para onde a pesquisa está caminhando

A Síndrome Lamb-Shaffer (LAMSHF) é uma condição genética rara do neurodesenvolvimento, causada por alterações heterozigóticas no gene SOX5, um fator de transcrição essencial na neurogênese — o processo em que neurônios se formam, amadurecem, se organizam e constroem circuitos funcionais no cérebro. Esse gene atua “ensinando” células precursoras a se diferenciarem nos tipos adequados de neurônios e em coordenação com outros genes reguladores de destino celular. Por isso, quando existe perda parcial de função do SOX5, efeitos são esperados especialmente em linguagem, coordenação motora, processamento cognitivo, habilidades adaptativas e algumas características fenotípicas faciais.

Até o momento, existem pouco mais de 550 indivíduos diagnosticados no mundo. Esse número é pequeno, mas não representa a prevalência real — representa apenas quem teve acesso ao diagnóstico. À medida que o sequenciamento genético se torna mais acessível e mais médicos de diferentes países passam a solicitar Exoma em crianças com atraso do desenvolvimento, é altamente provável que vejamos um aumento significativo de diagnósticos, especialmente nos próximos 5–10 anos.

Um diagnóstico genético que responde perguntas — mas também abre outras

A confirmação do diagnóstico é feita principalmente pelo Exoma (WES – Whole Exome Sequencing), que sequencia todos os exons dos genes codificadores. Como a maioria das variantes em SOX5 são heterozigóticas e de perda de função, basta uma cópia alterada do gene para reduzir o nível funcional da proteína e impactar o desenvolvimento. É isso que chamamos de haploinsuficiência. Ou seja: apenas uma cópia não permite a produção adequada da proteína necessária para o desenvolvimento cerebral.

A partir daí, as manifestações clínicas podem variar bastante — mesmo em pessoas com a mesma variante. Isso é muito importante para as famílias entenderem: não existe um “modelo único” de LAMSHF.

Existem crianças com atraso mais leve.Existem outras com atraso mais evidente.Existem algumas com fenótipo mais dismórfico.E outras praticamente sem dismorfismos.

Essa variabilidade é uma característica consistente da síndrome. Estudos recentes sugerem que fatores genéticos adicionais ou epigenéticos — que ainda não conhecemos — modulam intensidade e penetrância dos sintomas. Por isso não existem ainda correlações genótipo-fenótipo estáveis em SOX5.

Principais características clínicas

As manifestações mais frequentes são:

Atraso de linguagem (muito frequente)
Atraso do desenvolvimento motor
Déficit intelectual leve a moderado
Alterações cognitivas específicas (atenção, processamento, adaptação)

Alguns indivíduos apresentam traços autísticos, estereotipias, comportamentos ritualísticos ou padrões repetitivos. Não porque “há autismo dentro da síndrome”, mas porque tanto o autismo quanto o LAMSHF podem compartilhar vias neurais alteradas — especificamente as que envolvem maturação cortical e integração sensório-motora.

Convulsões podem ocorrer, mas são menos frequentes e, quando presentes, em geral respondem bem a tratamento antiepiléptico e costumam ter curso benigno.

Dismorfismos e aspectos físicos

Algumas crianças e adultos apresentam elementos físicos marcantes, como:

Estrabismo
Fissuras palpebrais inclinadas para baixo
Lábio superior fino
Boca entreaberta
Queixo mais pontiagudo
Orelhas implantadas mais para baixo ou rotadas posteriormente
Ponte nasal baixa
Protuberância frontal discreta

A presença desses achados não é obrigatória — mas ajuda alguns clínicos experientes a suspeitar de padrão sindrômico.

Outras manifestações possíveis

Também podem ocorrer:

Constipação
Hipotonia
Dificuldade de equilíbrio
Falta de jeito motor fino
Escoliose
Fusão de vértebras cervicais (em alguns casos)

Isso reforça que o fenótipo do LAMSHF é predominantemente neurodesenvolvimento + motricidade + linguagem, com alguns aspectos somáticos secundários.

Aspectos genéticos

As variantes patogênicas germinativas do SOX5 já estão presentes desde a formação do zigoto, não são decorrentes de um evento adquirido pós-concepção. As variantes germinativas SOX5 identificadas até o momento são consideradas eventos esporádicos de replicação, sem associação conhecida com fatores ambientais maternos.

Variabilidade fenotípica e moduladores ainda desconhecidos

A ausência de correlações genótipo-fenótipo consistentes em SOX5, aliada ao fato de indivíduos não aparentados com a mesma variante apresentarem gravidades clínicas diferentes, sugere que existam fatores moduladores ainda não identificados — genéticos, epigenéticos ou de regulação pós-transcricional — que influenciam a penetrância e a intensidade do fenótipo. Em outras palavras, há elementos adicionais além da variante primária que provavelmente contribuem para o grau de comprometimento observado em cada criança.

Mosaicismo parental

Em aproximadamente 14% das famílias descritas, identifica-se mosaicismo parental — quando a variante está presente em parte das células de um dos genitores.Esse cenário pode modificar o risco de recorrência entre gestações e exige orientação genética personalizada.

A pergunta que toda família faz: existe tratamento?

Até novembro de 2025 — ainda não existe terapia modificadora da doença. Hoje, o tratamento é essencialmente:

• intervenção precoce• fonoaudiologia• terapia ocupacional• fisioterapia motora• apoio comportamental individualizado• manejo de sintomas associados.

Mas o panorama de pesquisa está mudando.

O futuro terapêutico em construção

Existem três mega-áreas emergentes que se conectam diretamente com doenças monogênicas como LAMSHF:

Reposicionamento racional de medicamentos - usando organoides cerebrais humanos para testar drogas já aprovadas para outras doenças. Ainda não existem estudos em LAMSHF.
Células-tronco / organoides corticais - já existem organoides para Rett, Angelman, FOXG1 e SHANK3. Como SOX5 se encaixa mecanisticamente no mesmo eixo (corticogênese / interneurônios) o primeiro passo para LAMSHF será criar o organoide SOX5 humano para triagem.
CRISPR / edição genética - SOX5 é um excelente candidato teórico porque é haploinsuficiente. Os estudos, em outras doenças de haploinsuficiência, tem conseguido potencializar a ação da cópia boa usando tecnologias como CRISPR-a (ativação de alelo saudável), base-editing e prime-editing que são também perfeitamente aplicáveis à lógica da LAMSHF.

O próximo grande passo realista não é ensaio clínico — é criar o organoide SOX5 humano para triagem de drogas.

Quais laboratórios irão provavelmente publicar os primeiros estudos específicos de SOX5?

Radboud UMC Nijmegen (Holanda)
INSERM Paris (França)
UCSD / Muotri Lab (EUA)
Broad Institute / Stanley Center (EUA)
SickKids Toronto (Canadá)
CHOP – Philadelphia (EUA)
UCL / King’s College London (Reino Unido)

Se aparecer um paper experimental em LAMSHF — a probabilidade é que venha desses grupos.

Conclusão

LAMSHF ainda não tem cura — mas está no grupo de doenças genéticas que podem se beneficiar das novas plataformas de organoides e edição genética nos próximos anos. A ciência finalmente chegou ao ponto em que distúrbios monogênicos raros deixaram de ser “incorrigíveis” na teoria.

Fonte: Genet Med. 2020 Mar;22(3):524-537.

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Entrevista com dra. Berenice

Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma Certificação Internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.